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腦海中的橡皮擦,蛋白質組學讓阿爾茲海默癥研究“從容面對”【景杰精選】第02期

發布時間: 2019-09-24
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編輯注 |?我們一直致力于打造蛋白質組學領域最自由的學術交流平臺,除專家視界欄目,通過不定期邀請領域內的專家與學者,或分享他們的見解和對未來的展望外,還將定期精選與蛋白質組學、翻譯后修飾等相關科學研究盤點,內容涵蓋精準醫學、表觀遺傳學與組蛋白修飾、外泌體、植物蛋白質組學等方面。歡迎關注!


2019年9月21日,是第26個“世界阿爾茲海默病日”。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種以進行性記憶力減退、認知功能下降和人格改變為主要臨床表現的中樞神經系統退行性疾病。



今年“世界阿爾茲海默病日”的主題是“從容面對,不再回避”,實際上“從容面對”阿爾茲海默癥并不容易。盡管2018年世界衛生組織已將阿爾茲海默與其他失智癥列入全球前五大致死原因,但人類始終對阿爾茲海默癥束手無策。與此同時,阿爾茲海默病還是老齡人口中發病率最高的疾病之一,據了解,2018年全球共有5000萬余人患有阿爾茲海默病,平均每3秒,就會新增一位患者。

面對這一世界級難題,全球許多的科學家都投身于阿爾茲海默癥的病理和治療研究,以希望最終能夠攻克這一可怕的疾病。蛋白質組學是中心法則的中間位置,也是精準醫學研究的核心內容,為阿爾茲海默癥的研究提供了更精確、更可靠的信息蛋白質組學在AD研究最常見的兩種模式:一是通過蛋白質組學、修飾組學尋找新型標志物。其中腦脊液檢測被稱為“金標準”,但取樣困難,而外周血、外泌體等在一定程度上反映病情,且取樣容易,便于推廣,是該領域的熱點研究內容。

二是建立阿爾茲海默癥的表達譜、分子機制和潛在靶點阿爾茲海默癥病理特征為大腦皮層和海馬出現β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)聚集形成的老年斑、Tau蛋白聚集形成的神經纖維纏結(NFTs)以及神經細胞大量減少丟失。AD病理改變發生的中心環節是Aβ沉積,在AD發病及病理進展中具有十分重要的作用。通過檢測病理樣本與正常樣本間的蛋白表達差異或動態變化過程,尤其是翻譯后修飾差異,尋找與疾病相關的關鍵蛋白因子,再結合進一步的機制研究,揭示關鍵因子的調控機制,全面的了解疾病的發生發展過程




今天我們結合幾篇最新的高水平文章,來簡單介紹一下蛋白質組學、翻譯后修飾在阿爾茲海默癥研究中的應用。

1、BRAIN:蛋白質組學研究鑒定神經退行性疾病的蛋白標記物

文章:Synaptic markers of cognitive decline in?neurodegenerative diseases: a proteomic approach
期刊:BrainIF=11.814
發表單位:瑞典阿爾茲海默癥研究中心
發表時間:2018年1月




2018年1月,瑞典阿爾茨海默病研究中的Erika Bereczki等運用蛋白質組學研究腦組織中的突觸蛋白,揭示突觸蛋白發生內吞或外排而導致突觸蛋白丟失是神經退行性疾病發生的共同特點。研究并鑒定一些特定的突觸蛋白,可能成為疾病診斷的生物標志物,有助于早期預測和診斷該疾病的發生。




該研究選取了32例神經退行性疾病患者的大腦前額葉皮層組織,其中9例阿爾茨海默氏病(AD),7例路易小體癡呆(DLB),8例帕金森疾病癡呆(PDD)和8例無癡呆疾病(C)作為對照,基于質譜的蛋白組學研究方法共鑒定出了10325個蛋白質,其中851個是突觸蛋白質,并且25個突觸蛋白含量發生顯著變化。認知功能下降率與突觸蛋白SNAP47,SYBU,LRFN2,SV2C和GRIA3蛋白密切相關,表明這些特定的突觸蛋白在預測神經退行性疾病中可以作為早期疾病的檢測目標。



腦海中的橡皮擦,蛋白質組學讓阿爾茲海默癥研究“從容面對”【景杰精選】第02期

圖1 蛋白質組學數據分析


2、研究揭示阿爾茨海默病患者淀粉樣斑塊的蛋白質組組成



文章:Quantitative proteomics reveals distinct composition of amyloid plaques in Alzheimer's disease
期刊:Alzheimer & DementiaIF=12.7
發表單位:基礎醫學研究所醫學分子生物學國家重點實驗室
發表時間:2018年12月




阿爾茨海默癥主要病理學特征是淀粉狀斑塊在腦部的沉積。針對APs研發的藥物雖然能夠改善模型小鼠的認知水平,然而在臨床實驗中并未取得實質性的效果。另一方面,部分認知正常的人腦中也存在APs的沉積。因此,系統性的比較研究人腦APs的組分至關重要。


2018年12月,基礎醫學研究所醫學分子生物學國家重點實驗室的葛微課題組和人體解剖與組胚學系馬超課題組合作在著名的阿爾茨海默癥專業期刊Alzheimer & Dementia?()上發文,通過激光顯微切割與高通量定量質譜的技術研究了AD人腦、年齡匹配的非AD人腦、以及APP/PS1轉基因模型小鼠中APs的蛋白組學特征。研究鑒定了40余種高度富集于人腦APs的蛋白組分,并且詳細闡述了人腦與模型小鼠腦的異同。


腦海中的橡皮擦,蛋白質組學讓阿爾茲海默癥研究“從容面對”【景杰精選】第02期?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?蛋白質組學研究策略


研究發現人腦與模型小鼠腦的蛋白質組成分存在差異,AD模型小鼠腦中多種明顯激活的信號通路在人腦中并未發生明顯變化,提示其病理機制可能存在不同。該研究為AD病理機制提供了獨特見解,也為未來AD診斷及治療靶點的研發奠定了堅實基礎。


3、BRAIN:阿爾茨海默癥中乙酰化與巴豆酰化的調控作用




文章:NEAT1 regulates neuroglial cell mediating Aβ clearance
via the epigenetic regulation of endocytosis?related genes expression
期刊:Cellular and Molecular Life Sciences(IF=7.014)
發表單位:清華大學深研院
發表時間:2019年4月


星形膠質細胞,在神經元之間清除β淀粉樣蛋白(Aβ),但如果清除過程出錯,淀粉樣蛋白堆積在神經元周圍,導致形成典型的淀粉樣蛋白斑塊和神經細胞退化,這是阿爾茨海默癥的重要病理特征。NEAT1( Nuclear Paraspeckle Assembly Transcript 1 )?是一種長約3.2kb的長鏈非編碼RNA(lncRNA),它主要富集于細胞核中,是形成與維持細胞核亞結構paraspeckle的關鍵非編碼RNA。目前,NEAT1已被證明參與了許多疾病的發展過程,如黃體形成、乳腺發育、癌癥、病毒感染和自身免疫性疾病。此外,神經退行性疾病(如亨廷頓氏病和多發性硬化癥)也存在NEAT1失調。但是,NEAT1在這些神經退行性疾病進展中的作用依然未知。


清華大學深研院張雅鷗教授團隊運用蛋白質修飾組學與基因編輯等技術,研究發現NEAT1通過與p300的結合來調節p300的自乙酰化和酰基轉移酶的活性,并改變位于這些基因啟動子轉錄起始位點(tsss)附近位點的H3K27乙酰化和巴豆酰化,從而影響內吞相關基因的轉錄活性。NEAT1抑制下調H3K27Ac,但通過抑制乙酰輔酶A的生成而上調H3K27Cro。NEAT1也介導了STAT3和H3K27Ac之間的結合。H3K27Ac的降低和/或H3K27Cro的增加降低了多個相關基因的表達。綜上所述,NEAT1通過表觀遺傳機制參與了內吞作用相關基因表達的調控,可能為AD干預提供一個潛在的治療靶點。



腦海中的橡皮擦,蛋白質組學讓阿爾茲海默癥研究“從容面對”【景杰精選】第02期


NEAT1調節組蛋白和非組蛋白的乙酰化和巴豆酰化



參考文獻:


Erika Bereczk,?et al.,?2018,?Synaptic markers of cognitive decline in?neurodegenerative diseases: a proteomic approach.?BRAIN.

Feng Xiong,?et al,?2018.Quantitative proteomics reveals distinct composition of amyloid plaques in Alzheimer's disease.?Alzheimer & Dementia.

Ziqiang Wang,?et al.,?2019, NEAT1 regulates neuroglial cell mediating Aβ clearance
via the epigenetic regulation of endocytosis?related genes expression.
?Cellular and Molecular Life Sciences


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